Lipidsenkende Therapien
Senkung von LDL-Cholesterin
LDL-Cholesterin liegt der Entwicklung der Arteriosklerose zugrunde und ist ursächlich mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden. Zahlreiche randomisierte, verblindete Studien haben gezeigt, dass Medikamente zur Senkung des LDL-Cholesterins im Vergleich zu Placebo das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verringern. Derzeit stehen mehrere Therapien zur Senkung des LDL-Cholesterins zur Verfügung, darunter Statine, Ezetimib, Bempedoinsäure und Inhibitoren der Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9). Diese Medikamente haben alle unterschiedliche Wirkmechanismen, doch es wurde gezeigt, dass sie alle den LDL-Cholesterinspiegel senken und das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen reduzieren. Große Meta-Analysen haben gezeigt, dass für jede Senkung des LDL-Cholesterins um 1 mmol/L eine Risikoreduktion von 20 % für Herz-Kreislauf-Erkrankungen während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren beobachtet wird. Dies gilt unabhängig davon, wie oder mit welchem Medikament das LDL-Cholesterin gesenkt wird. Dies gilt unabhängig davon, wie oder mit welchem Medikament das LDL-Cholesterin gesenkt wird. Die LDL-Cholesterinsenkung, die mit verschiedenen Kombinationstherapien erreicht werden kann, lässt sich mit dem LDL Calculator berechnen.
Statine
Statine senken das LDL-Cholesterin durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, eines Enzyms, das an der intrazellulären Produktion von Cholesterinmolekülen beteiligt ist. Wenn in den Leberzellen weniger Cholesterin synthetisiert wird, wird die Produktion von LDL-Rezeptoren, die die cholesterinreichen LDL-Partikel aus dem Blutkreislauf aufnehmen, hochreguliert. Auf diese Weise wird der LDL-Cholesterinspiegel im Blut gesenkt.
Es gibt verschiedene Arten von Statinen, darunter Simvastatin, Atorvastatin und Rosuvastatin, die sich in ihrer Wirksamkeit unterscheiden. In den Leitlinien wird empfohlen, das LDL-Cholesterin bei Patient(inn)en mit hohem kardiovaskulärem Risiko um 50 % zu senken, was nur mit den neueren Statinen (Atorvastatin 40 mg oder 80 mg und Rosuvastatin 20 mg oder 40 mg) erreicht werden kann. Über hunderttausend Patient(inn)en haben an randomisierten kontrollierten Studien teilgenommen, in denen die Wirksamkeit verschiedener Statine untersucht wurde. Meta-Analysen dieser Studien haben übereinstimmend gezeigt, dass das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen durch die Einnahme von Statinen gesenkt wird. Das gilt auch für verschiedene Untergruppen von Patient(inn)en, wie etwa Männer, Frauen, Diabetiker(innen) und ältere Menschen (>70 Jahre). Bei einigen dieser Patient(inn)en (7–29 %) treten Nebenwirkungen auf, wobei Muskelschmerzen am häufigsten vorkommen, was jedoch bei vielen durch einen Wechsel zu einem anderen Statin behoben werden kann.
Das Wichtigste in Kürze
- Die Senkung des LDL-Cholesterins ist ein Eckpfeiler des kardiovaskulären Risikomanagements.
- Eine Senkung des LDL-Cholesterins kann mit Statinen, Ezetimib, PCSK9-Hemmern und Bempedoinsäure erreicht werden. Alle diese Medikamente verringern nachweislich das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen.
- Jede Senkung des LDL-Cholesterins um 1 mmol/l führt zu einer Senkung des Risikos kardiovaskulärer Erkrankungen um 20 %, unabhängig davon, welche LDL-C-senkende Therapie zum Einsatz kommt.
Bempedoinsäure
Bempedoinsäure hemmt ein Enzym namens ATP-Citrat-Lyase. Dieses Enzym ist, ähnlich wie die HMG-CoA-Reduktase, an der intrazellulären Cholesterinsynthese beteiligt. Die Hemmung dieses Enzyms führt zu einer verstärkten Expression von LDL-Rezeptoren auf den Hepatozyten, was wiederum dazu führt, dass mehr LDL-Partikel aus dem Blutkreislauf abgefangen werden. Die Bempedoinsäure ermöglicht eine Senkung des LDL-Cholesterins um etwa 20 %.
Bempedoinsäure ist ein Prodrug, das in Leberzellen, nicht aber in Muskelzellen in seine aktive Form umgewandelt wird. Im Gegensatz zu den Statinen ist seine Anwendung daher nicht mit Muskelschmerzen und Myopathie verbunden. Allerdings kann die Einnahme von Bempedoinsäure den Harnsäurespiegel im Blut erhöhen, was bei Patient(inn)en, die bereits an Gicht leiden, zu einem leicht erhöhten Risiko häufigerer Gichtanfälle führt.
Ezetimib
Ezetimib hemmt die Aufnahme von Cholesterin aus der Nahrung über den NPC1L1-Transporter in den Enterozyten. Auf diese Weise gelangt weniger Cholesterin über Chylomikronen in den Blutkreislauf. Ezetimib ermöglicht in Kombination mit einem Statin eine Senkung des LDL-Cholesterins um etwa 20 %. Es hat sich auch gezeigt, dass seine Anwendung in der Sekundärprävention das Risiko von kardiovaskulären Erkrankungen verringert. Bei Patient(inn)en, die ihre LDL-Cholesterin-Zielwerte mit einer Statin-Monotherapie nicht erreichen, wird empfohlen, Ezetimib in das Behandlungsschema aufzunehmen.
PCSK9-Hemmer
Seit kurzem sind Medikamente erhältlich, die die Funktion des PCSK9-Proteins hemmen. PCSK9 hemmt die dauerhafte Verfügbarkeit von LDL-Rezeptoren in der Leber, indem es diese intrazellulär abbaut. Durch die Hemmung von PCSK9 werden mehr LDL-Rezeptoren auf den Hepatozyten verfügbar, was zu einer Verringerung des zirkulierenden LDL-Cholesterins führt. Derzeit stehen drei PCSK9-Hemmer zur Verfügung, die per subkutaner Injektion verabreicht werden: Evolocumab, Alirocumab und Inclisiran.
Evolocumab und Alirocumab sind Antikörper, die gezielt an das PCSK9-Protein binden und es damit in seiner Funktion beeinträchtigen. Diese Antikörper bewirken eine Senkung des LDL-Cholesterinspiegels um mehr als 50 % und damit eine deutliche Verringerung des Risikos kardiovaskulärer Erkrankungen. Inclisiran ist ein etwas neueres Medikament, das die Synthese des PCSK9-Proteins in den Hepatozyten auf mRNA-Ebene hemmt. Inclisiran wird nur zweimal im Jahr verabreicht und führt ebenfalls zu einer Senkung des LDL-Cholesterinspiegels um mehr als 50 %. Es wird angenommen, dass die Einnahme von Inclisiran die Therapieadhärenz erhöht, da es wesentlich seltener verabreicht werden muss.